Ретатрутид показал потерю до 25% веса в поздней фазе испытаний

В журнале New England Journal of Medicine опубликованы данные поздней фазы клинических испытаний ретатрутида — экспериментального препарата от ожирения, который разрабатывает фармацевтическая компания Eli Lilly. Об этом сообщает Ars Technica. При максимальной дозе участники с ожирением теряли в среднем 25% массы тела за 80 недель и около 30% за 104 недели. Более трети участников, принимавших ретатрутид, потеряли 30% веса и больше.

Ретатрутид называют самым мощным из ожидаемых препаратов этого класса: он имитирует действие сразу трёх гормонов — GLP-1, GIP и глюкагона. Именно поэтому результаты испытаний привлекли повышенное внимание ещё до публикации.

Что показало исследование

Испытание началось в 2023 году и охватило 2339 участников из 131 клинического центра в 11 странах. Участников разделили на четыре примерно равные группы: три получали ретатрутид в дозах 4 мг, 9 мг и 12 мг, четвёртая — плацебо. Средний стартовый вес составлял около 113 кг, средний индекс массы тела — 40.

Помимо снижения веса, препарат показал эффект в отдельных подгруппах:

• у 574 участников с остеоартритом колена, связанным с ожирением, боль в колене снижалась вплоть до 62%;
• у 243 участников с обструктивным апноэ сна число эпизодов апноэ в час уменьшалось вплоть до 57%;
• улучшились кардиометаболические показатели, включая артериальное давление, триглицериды и липопротеины низкой плотности («плохой» холестерин);
• на старте более трети участников имели предиабет, и к концу исследования состояние разрешилось более чем у 90% из них.

Как работает тройной механизм

Ретатрутид продолжает линию препаратов на основе GLP-1. Eli Lilly уже выпускает тирзепатид — действующее вещество препаратов Zepbound (от ожирения) и Mounjaro (от диабета 2-го типа). Тирзепатид воздействует на GLP-1 и GIP, а ретатрутид добавляет к этой комбинации глюкагон.

Все три гормона участвуют в реакциях организма на пищу и помогают регулировать уровень сахара в крови, чувство насыщения, объём потребляемой еды и метаболические факторы. GIP вырабатывается K-клетками в начальных отделах тонкой кишки и известен прежде всего стимуляцией выброса инсулина в ответ на глюкозу; он также запускает расщепление триглицеридов и работает в мозге, вызывая чувство сытости. Глюкагон выделяется альфа-клетками поджелудочной железы и действует противоположно некоторым функциям GIP и GLP-1: он высвобождает глюкозу и жирные кислоты в кровь при низком уровне сахара, но после еды, как считается, также участвует в увеличении выработки инсулина, замедлении опорожнения желудка и регуляции липидов. GLP-1 производится L-клетками в конце тонкой кишки и в толстой кишке, стимулирует выброс инсулина, замедляет опорожнение желудка, вызывает чувство сытости и может подавать сигналы к расщеплению липидов в жировой ткани. Кроме того, GLP-1 и GIP способны стимулировать выброс адипонектина, который помогает чувствительности к инсулину и снижению воспаления.

Активное вещество ретатрутида — один синтетический пептид, разные участки которого взаимодействуют с рецепторами всех трёх гормонов. При этом сродство к рецепторам отличается от природных гормонов: по сравнению с GLP-1 и глюкагоном ретатрутид менее активен, а по сравнению с GIP — почти в девять раз активнее. Пептид стабилизирован и остаётся активным в крови шесть дней, что позволяет делать инъекции раз в неделю.

Ограничения и безопасность

Заметное ограничение испытания — отсутствие прямого сравнения с уже существующим лечением, например с тирзепатидом. Насколько ретатрутид превосходит или уступает ему по снижению веса и другим эффектам, предстоит выяснить в будущих исследованиях.

Профиль безопасности пока выглядит похожим на существующие препараты на основе GLP-1 и комбинации GLP-1/GIP. Чаще всего сообщалось о преходящих лёгких и умеренных желудочно-кишечных симптомах — тошноте, диарее и запорах. Некоторые участники жаловались на головокружение и пониженное давление, что чаще встречалось среди тех, кто принимал лекарства от гипертонии. В испытании зафиксировано десять сердечно-сосудистых событий (одно — в группе плацебо) и десять сообщений о панкреатите (два — в группе плацебо), однако исследование было недостаточно крупным, чтобы оценить риск этих состояний. Для оценки более редких потенциальных рисков нужны дополнительные, более масштабные и длительные испытания.

Контекст вокруг препарата

Данные, вероятно, лишь усилят ожидание препарата среди миллионов людей с ожирением. В июне появилась информация, что высокопоставленные чиновники здравоохранения в администрации Трампа участвовали в предоставлении особого доступа к экспериментальному лекарству некоему 79-летнему человеку в апреле; широко предполагалось, что речь о самом Трампе, которому тогда было 79 лет.

Что это значит

Опубликованные результаты подтверждают, что ретатрутид по снижению веса как минимум не уступает ожиданиям, а по отдельным показателям — боли в колене, эпизодам апноэ и кардиометаболическим маркерам — демонстрирует заметный эффект. Однако без прямого сравнения с существующими препаратами и без более крупных исследований по редким рискам делать выводы о его месте в терапии преждевременно. Для пользователей и врачей это пока данные поздней фазы, а не готовый ответ на вопрос, чем один препарат лучше другого.